Cov tshuajthalidomidetau rov qab los rau xyoo 1960 vim tias nws ua rau muaj kev puas tsuaj loj rau cov menyuam mos, tab sis tib lub sijhawm nws tau siv los kho ntau yam sclerosis thiab lwm yam qog nqaij hlav hauv ntshav, thiab tuaj yeem, nrog nws cov txheeb ze tshuaj, txhawb kev puas tsuaj ntawm cellular ntawm ob lub proteins tshwj xeeb uas yog cov tswv cuab ntawm ib tsev neeg ntawm cov pa "tsis muaj tshuaj" cov proteins (txoj kev hloov pauv) uas muaj cov qauv molecular tshwj xeeb, C2H2 zinc ntiv tes motif.

Hauv kev tshawb fawb tsis ntev los no tau tshaj tawm hauv phau ntawv xov xwm thoob ntiaj teb Science, cov kws tshawb fawb los ntawm MIT Boulder Institute thiab lwm lub koom haum tau pom tias thalidomide thiab cov tshuaj muaj feem xyuam tuaj yeem muab qhov pib rau cov kws tshawb fawb los tsim hom tshuaj tiv thaiv kab mob tshiab uas xav tias yuav tsom mus txog kwv yees li 800. transcription yam uas qhia tib motif. Transcription yam khi rau DNA thiab tswj cov kev qhia ntawm ntau lub noob, uas feem ntau yog tshwj xeeb rau cov hom cell los yog cov ntaub so ntswg; cov proteins no cuam tshuam nrog ntau cov qog nqaij hlav thaum lawv mus txawv tebchaws, tab sis cov kws tshawb fawb tau pom tias nws yuav nyuaj rau lub hom phiaj rau kev txhim kho tshuaj vim tias feem ntau cov kev hloov pauv feem ntau tsis nco txog qhov chaw uas cov tshuaj molecules tuaj rau hauv kev sib cuag nrog lawv.

Thalidomide thiab nws cov txheeb ze tshuaj pomalidomide thiab lenalidomide tuaj yeem cuam tshuam ncaj qha rau lawv lub hom phiaj los ntawm kev sau cov protein hu ua cereblon - ob qho kev hloov pauv uas muaj C2H2 ZF: IKZF1 thiab IKZF3. Cereblon yog ib qho tshwj xeeb molecule hu ua E3 ubiquitin ligase thiab tuaj yeem sau cov proteins tshwj xeeb rau kev degradation los ntawm cellular circulatory system. Thaum tsis muaj thalidomide thiab nws cov txheeb ze, cereblon tsis quav ntsej IKZF1 thiab IKZF3; nyob rau hauv lawv lub xub ntiag, nws txhawb kev paub txog cov kev hloov pauv no thiab lawv cov ntawv sau rau kev ua haujlwm.

Lub luag haujlwm tshiab rauqhov nothaum ubtshuaj

Tib neeg genome muaj peev xwm ntawm encoding kwv yees li 800 transcription yam, xws li IKZF1 thiab IKZF3, uas muaj peev xwm zam tau qee qhov kev hloov pauv hauv C2H2 ZF motif; Kev txheeb xyuas cov xwm txheej tshwj xeeb uas tuaj yeem pab hauv kev txhim kho tshuaj tuaj yeem pab cov kws tshawb nrhiav pom yog tias lwm yam kev hloov pauv zoo sib xws yog raug rau cov tshuaj zoo li thalidomide. Yog tias muaj cov tshuaj zoo li thalidomide tam sim no, cov kws tshawb fawb tuaj yeem txiav txim siab qhov tseeb C2H2 ZF cov khoom pom los ntawm cov protein cereblon, uas tom qab ntawd kuaj xyuas lub peev xwm ntawmthalidomide, pomalidomide thiab lenalidomide ua rau muaj kev puas tsuaj ntawm 6,572 tshwj xeeb C2H2 ZF motif variants hauv cov qauv cellular. Thaum kawg cov kws tshawb fawb tau txheeb xyuas txog rau C2H2 ZF-muaj cov proteins uas yuav dhau los ua cov tshuaj no, plaub yam uas yav dhau los tsis tau suav tias yog lub hom phiaj rau thalidomide thiab nws cov txheeb ze.

Cov kws tshawb fawb tom qab ntawd tau ua qhov ua tau zoo thiab cov yam ntxwv ntawm IKZF1 thiab IKZF3 kom nkag siab zoo dua cov txheej txheem ntawm kev sib cuam tshuam ntawm cov kev hloov pauv, cereblon thiab lawv cov thalidomide. Tsis tas li ntawd, lawv kuj tau khiav 4,661 cov qauv kev hloov pauv hauv computer los saib seb puas muaj lwm yam kev hloov pauv uas tuaj yeem kwv yees tau los nrog cereblon nyob rau hauv muaj cov tshuaj. Cov kws tshawb fawb tau qhia tias tsim nyog hloov kho cov tshuaj zoo li thalidomide yuav tsum ua rau cereblon kom tag cov isoforms ntawm C2H2 ZF transcription factor rau repurpose nws.